Makalah Lubiproston

MAKALAH

PENEMUAN OBAT BARU

LUBIPROSTON

DOSEN PENGAMPU:

Niken Dyah Ariesti, S. Farm, Apt., M.Si

Disusun Oleh:

Rahmadaningsih Putri Ayuningrum

NIM: 050112a072

STIKES NGUDI WALUYO UNGARAN

2014

 

KATA PENGANTAR

Puji syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat serta karunia-Nya kepada saya sehingga berhasil menyelesaikan makalah ini yang berjudul “PENEMUAN OBAT BARU LUBIPROSTON”.

Makalah ini berisikan tentang informasi obat atau yang lebih khususnya membahas mekanisme molekuler terhadap suatu obat baru. Diharapkan makalah ini dapat memberikan informasi kepada kita semua tentang obat Lubiproston.

Saya menyadari bahwa makalah ini masih jauh dari sempurna, oleh karena itu kritik dan saran dari semua pihak yang bersifat membangun selalu kami harapkan demi kesempurnaan makalah ini. Semoga dapat bermanfaat. Amin.

Ungaran, 26 Maret 2014

Penulis

Rahmadaningsih Putri Ayuningrum

	i

 

DAFTAR ISI

Kata Pengantar........................................................................................................ i

Daftar Isi.................................................................................................................. ii

BAB I PENDAHULUAN

A.      Latar belakang...................................................................................... 1

B.       Manfaat & Tujuan makalah.................................................................. 1

C.       Proses Penemuan Obat Baru................................................................. 2

BAB II PEMBAHASAN

A.    Pengertian.............................................................................................. 4

B.     Kegunaan............................................................................................... 7

C.     Efek Samping........................................................................................ 7

D.    Kontraindikasi....................................................................................... 7

E.     Mekanisme Aksi.................................................................................... 8

F.      Uji Klinis................................................................................................ 10

G.    Perhatian................................................................................................ 13

BAB IV PENUTUP

Kesimpulan................................................................................................... 14

DAFTAR PUSTAKA

BAB I

PENDAHULUAN

D.      Latar belakang

Obat tidak dapat dipisahkan dan hidup manusia sejak jaman nenek-moyang sampai jaman modern di masa yang akan datang. Karena obat, maka banyak penderitaan umat manusia dapat dikurangi, dicegah, bahkan dapat ditiadakan. Rasa nyeri pada operasi dapat dihilangkan dengan anestesi dan analgetika. Berbagai penyakit infeksi dapat dilawan dengan antibiotika. Pasien dengan hipertensi dapat ditolong dengan berbagai obat antihipertensi, seperti betabloker, diuretika, antagonis kalsium dan ACE-inhibitor. Tukak lambung dan tukak duodenum yang dahulu (sebelum 1976) dapat menimbulkan berbagai komplikasi dan membutuhkan pengobatan lama, sekarang dengan omeprazol, amoksisilin atau kiaritromisin dan metronidazol dapat disembuhkan dalam satu minggu. Ratusan obat telah ditemukan dan memperkaya formularium dan pilihan para dokter dalam usaha mengurangi penderitaan orang sakit. Tetapi masih banyak penyakit yang masih belurn dapat diberantas. Penyakit kanker, HIV, atheroskierosis pembuluh darah jantung maupun otak sampai sekarang masih menjadi momok dunia modern, Proses penuaan dengan segala akibatnya, seperti osteoporosis, kegagalan fungsi berbagai organ dan penyakit Alzheimer sampai sekarang tidak ada obatnya. Berbagai penyakit bawaan atau genetik seperti talasemia, sindrom down dan berbagai penyakit kejiwaan tidak ada obatnya. Banyak tantangan yang masih dihadapi dunia kedokteran pada umumnya dan dunia farmasi khususnya untuk dapat mengatasi berbagai macam penyakit.

E.       Manfaat & Tujuan makalah

1.      Dapat mengetahui proses penemuan obat baru

2.      Dapat mengetahui mekanisme kerja dari Lubiproston

F.       PROSES PENEMUAN OBAT BARU

Sejak umat manusia diciptakan dan mulai mengembangkan kemampuan menulis maka ditemukan berbagai catatan mengenai cara-cara pengobatan dengan tumbuh-tumbuhan, mineral dan berbagai organ binatang. Buku tertua ialah Huang Ti Nei Ching Su Wen, (The Yellow Emperor’s Medicine), yang ditulis lebih dari 4000 tahun yang lalu. Mesir, India, dan Yunani juga telah menggunakan berbagai tanaman untuk pengobatan dan mengembangkan berbagai teori mengena sebab penyakit dan cara-cara untuk mengatasinya. Dunia pengobatan modern berkembang dan berbagai teori yang telah dikemukakan oleh Hippocrates, Bapak Dunia Kedokteran Modern, yang kemudian dikembangkan lebih lanjut oleh para ahli dari Eropa sejak abad ke-16 terus sampai sekarang. Dengan mempelajari pengobatan tradisional telah ditemukan berbagai obat, seperti digitalis, efedrin, kurare, kokain, morfin, fisostigmin dan lain sebagainya. Tetapi sejak observasi Paul Ehrlich pada akhir abad ke-19 bahwa berbagai zat warna mempunyai afinitas selektif terhadap berbagai jaringan dan usahanya melakukan skrining berbagai zat kimia terhadap kuman sifilis dan penemuannya bahwa Salvarsan dapat membunuh kuman sifihis, maka terjadilah revolusi dalam dunia farmasi. Paul Herlich melalui hipotesisnya bahwa semua obat harus bergabung dengan suatu reseptor, baru terjadi efek yang diinginkan, menyebabkan perubahan cara berpikir dunia kedokteran. Karena jasa-jasanya inilah maka Paul Ehrlich sering disebut sebagai Father of Pharmacotherapy. Dengan teori Magic Bullets, maka molekul obat dapat disamakan seperti peluru, atau lebih baik sebagai roket, yang setelah ditembakkan mencari mangsanya atau reséptor dan menimbulkan efeknya. Dengan penemuan Salvarsan melalui sknining berbagai zat kimia maka industri farmasi mulai mencari berbagai molekul obat melalui cara ini. Lahirlah industri farmasi seperti Bayer, Hoechst, Sandoz, dan sebagainya yang tadinya merupakan industri kimia. Ratusan obat telah ditemukan melalui proses skrining yang biasanya dilakukan secara acak. Setelab ditemukan molekul obat yang mempunyai efek farmakologi tertentu, (lead compound) maka dilakukan SAR, Structure Activity Relationship studies. Tujuannya ialah untuk menemukan zat kimia dengan efek farmakologi tinggi dan efek toksik rendah. Cara lain yang juga telah menghasilkan penemuan berbagai obat ialah secara kebetulan (serendipity).

Tahapan proses penemuan obat baru:

1.      Tahap sintesis dan ekstraksi

2.      Tahap skrin biologi dan farmakologi

3.      Tahap tes toksikologi dan keamanan (tahap penelitian preklinik)

4.      Tahap formulasi dosis dan stabilitas (tahap penelitian preklinik)

5.      Tahap test klinik fase I, II, dan IH

6.      Tahap evaluasi klinik fase IV

7.      Tahap proses manufaktur dan kontrol kualitas

8.      Tahap pendaftaran IND dan NDA

9.      Tahap penelitian bioavailabilitas

10.  Lain-lain

Waktu keseluruhan mulai dan sintesis dan ekstraksi, skrin farmako1ogi selanjutnya sampai pada fase klinik dan persetujuan pendaftaran memakan waktu 14,8 tahun dan rata-rata 10.000 bahan kimia yang diskrin dengan seluruh biaya 359 juta US$ pada tahun 1990.

BAB II

PEMBAHASAN

A.      Pengertian

Lubiproston

Nama dagang                          : Amitiza

Nama sistimatik (IUPAC)        :7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-difluoropentyl)-3-hydroxy -8-oxo-2-oxabicyclo [4.3.0]non-7-yl] heptanoic acid

Struktur kimia:

Obat pada kanal ion Cl 

Lubiproston (Amitiza®) : mengaktifkan kanal ClC-2 sehingga meningkatkan sekresi cairan ke lumen usus dan mengatasi obstipasi kronis idiopatik

Lubiproston Meringankan Gejala Konstipasi Kronik

Food and Drug Administration (FDA) dari U.S.  pada 31 Januari 2006 menyetujui lubiproston untuk mengobati konstipasi kronik pada pria dan wanita di atas usia 18 tahun. Juga disetujui untuk pengobatan kepada wanita yang mempunyai konstipasi dengan sindrom iritasi usus besar atau irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C). Lubiproston dikategorikan sebagai proston, suatu asam lemak bisiklik metabolit dari prostaglandin E1. Lubiproston mengaktivasi kanal klorida spesifik (CLC-2) pada saluran  gastrointestinal (GI) untuk menguatkan sekresi cairan intestinal, sehingga meningkatkan transit GI dan memperbaiki gejala konstipasi (Lacy dan Levy, 2007).

Irritable bowel syndrome (IBS) atau sindrom iritasi usus besar adalah penyakit kronis, yaitu gangguan motilitas saluran pencernaan yang ditandai dengan ketidaknyamanan perut atau rasa sakit yang terkait dengan kebiasaan buang air besar yang berubah seperti diare atau konstipasi atau keduanya. Terapi saat ini untuk bentuk sembelit-dominan (IBS-C) yaitu dengan obat pencahar osmotik atau serat atau stimulan. Namun, dapat memperburuk kondisi atau menyebabkan gangguan elektrolit (Owen, 2008).

Studi klinis yang dilakukan pada pria dan wanita dengan konstipasi kronis menggunakan 24 µg dari lubiproston dua kali sehari menunjukkan perbaikan objektif dalam frekuensi dan konsistensi feses, serta gejala tegang (straining) dan evakuasi tidak lengkap. Sebuah studi multi-center pasien dengan IBS-C menunjukkan bahwa pemberian 8 µg lubiproston dua kali sehari memperbaiki gejala global dan individual dari IBS. Lubiproston umumnya ditoleransi dengan baik dan jarang terjadi efek samping yang serius. Efek samping yang paling umum dilaporkan adalah mual, sakit kepala dan diare (Lacy dan Chey, 2008).

Lubiproston dalam beberapa literatur dikenal juga dengan SPI-0211 atau RU-0211. Lubiproston disebut proston, yang merupakan metabolit prostaglandin E1 (PGE1). Akan tetapi, tidak seperti prostaglandin, proston tidak memberikan efek bila berinteraksi dengan reseptor prostaglandin E (EP) atau F (FP), dan tidak merangsang kontraksi otot polos (Ueno, 2005). Lubiproston memiliki selektivitas yang tinggi pada CLC-2 pada membran apikal dari sel epitelial (membran usus). Aktivasi CLC-2 yang berlokasi di saluran gastrointestinal meningkatkan transport Cl di lumen dan menguatkan sekresi cairan intestinal (Camilleri dkk, 2006).

Lubiproston beraksi secara lokal sebagai aktivator kanal ion klorida (pembuka kanal) CLC-2, dan bukan cyclic-AMP-dependent chloride channels (CFTR) pada sel manusia. Konsentrasi klorida pada cairan intestinal ditingkatkan dengan aktivasi CLC-2, hasilnya adalah kenaikan sekresi cairan kaya klorida dan transfer air tanpa mengubah keseimbangan elektrolit serum (meningkatkan sekresi cairan usus tanpa mengubah konsentrasi sodium dan potasium dalam serum). Resultanta dari perpindahan cairan (fluid shift) adalah stimulasi motilitas intestinal sehingga meningkatkan transit feses dan meringankan konstipasi kronis dan constipation-predominant IBS (IBS-C) (Crowell, 2009).

Sekresi ion klorida memiliki peran signifikan dalam meregulasi sekresi pada usus halus dan usus besar. Sekresi klorida menyebabkan pergerakan ion natrium dan diikuti air melewati T-junction (paraseluler) dan masuk ke dalam lumen sebagai respon gradien osmosis (Moeser, 2006). Sebelumnya, ion klorida akan masuk ke dalam intraseluler melalui kotransporter Na⁺, K⁺ ,2Cl^- (NKCC1) sehingga jumlah ion klorida intraseluler meningkat. Aktivitas transporter ini didorong oleh rendahnya konsentrasi natrium intraseluler yang disediakan oleh pompa Na⁺. Kanal K pada basolateral berfungsi menjaga membran potensial tetap negatif. Pompa Na/KATPase berfungsi untuk mengeluarkan ion Na⁺. Kanal ion pada sisi apikal (kanal CLC) bila berikatan dengan agonis (lubiproston) akan membuka sehingga ion klorida akan keluar dari sel epitelial menuju lumen usus. Ion Na akan mengikuti secara paraseluler dan air akan keluar secara osmosis.

B.       Kegunaan

Lubiproston digunakan untuk konstipasi kronik pada pria dan wanita di atas usia 18 tahun, serta untuk pengobatan kepada wanita yang mempunyai konstipasi dengan sindrom iritasi usus besar atau irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C).

Pada 20 Juli 2006, Lubiproston tidak dianjurkan untuk anak-anak. Karena menyebabkan postoperatif disfungsi usus besar.

C.      Efek Samping

Pada uji klinik, kebanyakan terjadi mual (31%). Efek samping lainnya (≥5% pasien) termasuk diare (13%), pusing (13%), perut keram (5%), sakit pada abdomen (5%), perut kembung (6%), radang selaput lendir (5%), dan muntah (5%).

Efek samping dari Amitiza 24 µg 2 kali sehari yaitu mual, diare, pusing, nyeri abdominal, distensi abdominal, dan kembung pada pasien CIC; mual dan nyeri untuk pasien yang mengalami Opioid-Induced Constipation (OIC).

Efek samping dari Amitiza 8 µg 2 kali sehari pada IBS-C yaitu mual, diare, pusing, dan nyeri abdominal.

D.      Kontraindikasi

Tidak dianjurkan untuk digunakan pada pasien dengan keadaan komplikasi hati atau ginjal. Amitiza tidak diijinkan untuk digunakan oleh anak-anak. Efek pada kehamilan tidak diujikan pada manusia tetapi pada babi Guinea yang  menimbulkan keguguran. Amitiza seharusnya digunakan selama sebelum kehamilan agar mendapat efek terapi potensial dan aman bagi janin.

Kapsul Amitiza (lubiproston) 24 µg diminum dua kali sehari digunakan sebagai konstipasi idiopatik kronik untuk dewasa. Juga digunakan untuk opioid-induced constipation, pada orang dewasa yang mengalami kanker non kronik (chronic non-cancer pain). Keefektifan Amitiza tidak diberikan pada pasien yang menggunakan difenilheptana opioid (seperti methadone). Kapsul Amitiza 24 µg digunakan dua kali sehari digunakan sebagai konstipasi dengan sindrom iritasi usus besar pada wanita diatas 18 tahun.

Lubiproston memiliki kontraindikasi pada pasien yang mengalami diare kronis, gangguan usus besar, atau diare-predominant sindrom iritasi usus besar.

E.       Mekanisme Aksi

Lubiproston merupakan asam lemak bisiklik berasal dari  prostaglandin E1 atau metabolit prostaglandin E1 (PGE1) yang bekerja secara spesifik mengaktivasi CLC-2 yang berlokasi di sel epitelia pada saluran gastrointestinal, meningkatkan transport Cl–di lumen dan  menguatkan sekresi cairan intestinal. Sekresi ini melunakkan stool, stimulan motilitas intestinal, dan menaikkan perpindahan usus besar secara spontan (spontaneous bowel movements/SBM).

Gejala konstipasi seperti nyeri dan pembengkakan biasanya terjadi dalam waktu satu minggu, dan SBM dapat terjadi dalam waktu satu hari.

Lubiproston menyebabkan gangguan pernafasan dan dada sesak dalam 30 sampai 60 menit setelah diberikan dosis pertama. Reaksi ini biasanya tidak serius dan biasanya hilang setelah 3 jam. Ini kemungkinan terjadi lagi setelah diberi dosis selanjutnya.

Alergi yang sangat serius pada obat ini tidak mungkin terjadi, tetapi hubungi segera medical provider jika hal itu terjadi. Gejala alergi dari reaksi ini diantaranya yaitu ruam, gatal atau bengkak (terutama pada wajah, lidah, atau tenggorokan), pusing berat, dan gangguan pernafasan.

1.      Farmakokinetik

Tidak seperti kebanyakan produk laksativa lainnya, lubiproston tidak menunjukan adanya toleransi, ketergantungan, atau perubahan konsentrasi elektrolit serum. Tidak memberikan efek setelah pemakaian, tetapi sedikit demi sedikit kembali ke pre-treatment frekuensi perpindahan usus besar seperti yang diharapkan.

Distribusi minimal obat terjadi melebihi mempercepat gastrointestinal jaringan. Lubiproston dengan cepat memetabolisme sebelum reduksi atau oksidasi, diantara reduktase karbonil. Tidak ada keterlibatan  metabolik dari sistem hepatic sitokrom P450. Ukuran metabolit, M3, berada pada tingkatan yang sangat rendah pada plasma dan mengandung kurang dari 10% dari total dosis aturan.

Indikasi dari metabolisme terjadi secara lokal pada perut dan jejunum.

2.      Sintesis:

F.       Uji Klinis

Karena uji klinis diadakan di bawah kondisi variasi yang beragam, efek samping pada uji klinis obat tidak dapat dibandingkan secara langsung ke penilaian uji klinis dari obat lain dan tidak dapat menggambarkan nilai praktik yang diamati.

Selama pengujian klinis dari Amitiza pada CIC, OIC, and IBS-C, 1234 pasien telah diberi dengan Amitiza selama 6 bulan dan 524 pasien diberi Amitiza selama 1 tahun (tidak bergantian secara eksklusif).

1.             Konstipasi Idiopatik Kronik (Chronic Idiopathic Constipation/CIC)

Efek samping pada dosis temuan, efikasi, dan jangka panjang uji klinis:

Dari data yang diperoleh, pada Amitiza 24 µg 2 kali sehari dari 1113 pasien dengan CIC lebih dari 3 atau 4 minggu, 6 bulan, dan 12 bulan periode treatment; dan dari 316 pasien menerima kematian lebih dari exposure jangka panjang ( ≤ 4 minggu).

Efek samping  terjadi minimal 1% dari pasien yang menerima Amitiza 24 µg 2 kali sehari dan terjadi lebih banyak dengan uji obat dari kematian.

Efek samping terbesar (timbul > 4%) pada CIC yaitu mual, diare, pusing, nyeri abdominal, distensi abdominal, dan kembung.

Mual: sekitar 29% pasien yang menerima Amitiza 24 µg 2 kali sehari mengalami mual; 4% pasien mual berat dan 9% pasien berhenti dari treatment seharusnya mual. jumlah kasus nausea (mual) dengan Amitiza 24 µg 2 kali sehari lebih rendah antara pasien pria (8%) dan manula (19%). Seharusnya tidak ada pasien pada uji klinik di rumah sakit.

Diare: sekitar 12% pasien yang menerima Amitiza 24 µg 2 kali sehari mengalami diare; 2% pasien mengalami diare kronis dan 2% pasien tidak melanjutkan treatment yang seharusnya untuk diare.

Elektrolit: tidak ada efek samping dari ketidakseimbangan elektrolit yang dilaporkan pada uji klinik, dan tidak ada perubahan klinis yang signifikan yang terlihat pada serum elektrolit pasien yang menerima Amitiza.

Efek samping lainnya: efek samping berikut (penilaian oleh investigator seperti kemungkinan atau berkaitan dengan terapi) terjadi kurang dari 1% pasien yang menerima Amitiza 24 µg 2 kali sehari pada uji klinis, terjadi minimal 2 pasien, dan terjadi lebih banyak pada pasien yang menerima uji obat dari pada yang meninggal: diare, kejang otot, defekasi darurat, jumlah perpindahan usus besar, hiperdrosis, nyeri faringolaringeal, gangguan fungsi intestinal, gelisah, keringat dingin, konstipasi, batuk, dysgeusia, eructation, influenza, pembengkakan tulang sendi, myalgia, syncope, tremor, nafsu makan menurun.

2.      Keamanan

Tidak ada keamanan yang signifikan yang teridentifikasi dengan lubiproston; bagaimanapun, itu hanya studi pada kesehatan sebaliknya pada orang dewasa selama 24 minggu atau kurang. Telah diuji pada pasien sehat yang lebih dari 65 tahun, dan tidak ada restriksi untuk digunakan pada populasi ini. Lubiproston tidak dibolehkan pada pasien dengan disfungsi ginjal atau hati. Tidak seharusnya diberikan pada pasien dengan diare kronis. Lubiproston berpotensi menyebabkan keguguran pada hewan uji (contohnya babi Guinea yang menerima 2-6 kali dosis yang direkomendasikan); diklasifiksikan sebagai kategori kehamilan C.

3.      Tolerabilitas

Lubiproston menyebabkan mual, diare, dan pusing pada kebanyakan pasien. Sekitar 31% pasien yang menerima lubiproston 24 µg 2 kali sehari dilaporkan mengalami mual dibandingkan dengan 5% pasien yang mengalami kematian.

4.      Keefektifan

Produk yang dilabeli dan penelitian pada bentuk abstrak (tidak ada publikasi penelitian) laporan bahwa terapi pasien dengan lubiproston  mengalami  kenaikan rata-rata dari tiga atau empat pergerakan usus besar secara spontan per minggu setelah satu bulan terapi dibanding dengan kenaikan rata-rata dari 1.0-1.5 pergerakan usus besar secara spontan per minggu diantara grup kematian.

Lubiproston meningkatkan konsistensi stool, ketegangan dan gejala abdominal. peningkatan konstipasi kronis , edema dan ketidaknyamanan abdominal dapat dipelihara minimal enam bulan setelah dimulai terapi. Lubiproston telah diuji sebagian besar pada wanita berkulit putih. Tidak ada pengujian yang membandingkan Lubiproston dengan obat lain untuk konstipasi.

G.      Perhatian

Jangan menggunakan lubiproston jika:

1.      Memiliki alergi pada komposisi pada lubiproston

2.      Mengalami diare berat atau gangguan perut atau  usus besar

Hal yang harus diperhatikan sebelum menggunakan lubiproston:

1.      Beberapa kondisi pengobatan dapat berinteraksi dengan lubiproston.

2.      Jika sedang hamil, rencana untuk hamil.

3.      Jika dalam pengobatan dengan atau tanpa resep, pengobatan herbal, atau diet.

4.      Jika alergi pada pengobatan, makanan, dan substansi lain.

5.      Jika mengalami diare atau gangguan perut atau usus besar.

6.      Jika mengalami gangguan hati.

BAB IV

Penutup

Kesimpulan

Lubiproston memiliki selektivitas yang tinggi pada CLC-2 pada membran apikal dari sel epitelial (membran usus). Aktivasi CLC-2 yang berlokasi di saluran gastrointestinal meningkatkan transport Cl–di lumen dan

Lubiproston menguatkan sekresi cairan intestinal pada intestine.

Lubiproston digunakan sebagai konstipasi idiopatik kronik (CIC), atau pengobatan opioid-induced constipation / OIC (narkotik). Juga dapat digunakan  untuk pengobatan kepada wanita yang mempunyai konstipasi dengan sindrom iritasi usus besar atau irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C).

Lubiproston hanya boleh digunakan untuk dewasa. Tidak dianjurkan untuk anak-anak karena menyebabkan postoperatif disfungsi usus besar.

Lubiproston memiliki kontraindikasi pada pasien yang mengalami diare kronis, gangguan usus besar, atau diare-predominant sindrom iritasi usus besar.

Efek samping yang paling sering  terjadi dari pengggunaan lubiproston adalah mual, sakit kepala dan diare.

Lubiproston tidak diperbolehkan untuk pasien dengan disfungsi ginjal atau hati, pasien dengan diare kronis.

Lubiproston berpotensi menyebabkan keguguran pada hewan uji (contohnya babi Guinea yang menerima 2-6 kali dosis yang direkomendasikan); diklasifiksikan sebagai kategori kehamilan C.

DAFTAR PUSTAKA

1.      BE, Lacy, Chey WD. 2009. Lubiprostone: chronic constipation and irritable bowel syndrome with constipation. Expert Opin Pharmacother

2.      Camilleri M, Bharucha AE, Ueno R, Burton D, Thomforde GM, Baxter K, et al. 2006. Effect of a selective chloride channel activator, lubiproston, on gastrointestinal transit, gastric sensory, and motor functions in healthy volunteers. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol

3.      Cuppoletti J, Malinowska DH, Tewari KP, Li QJ, Sherry AM, Patchen ML, et al. 200. SPI-0211 activates T84 cell chloride transport and recombinant human ClC-2 chloride currents. Am J Physiol Cell Physiol

4.      JF, Johanson, Gargano MA, Holland PC, Patchen ML, Ueno R. 2005. Multicenter open-label study of lubiprostone for the treatment of chronic constipation.  Hawaii: American College of Gastroenterology 70th Annual Scientific Meeting

5.      JF, Johanson, Gargano MA, Holland PC, Patchen ML, Ueno R. 2005. Phase III study of lubiprostone, a chloride channel-2 (ClC-2) activator for the treatment of constipation: safety and primary efficacy. Hawaii: American College of Gastroenterology 70th Annual Scientific Meeting

6.      Lacy BE, Levy LC. 2007. Lubiprostone: a chloride channel activator. J Clin Gastroenterol

7.      Veith, Ilza. 1972. The Yellow Emperors Classic of Internal Medicine.  California: Univ. Of California Press

8.      Velio P, Bassotti G. 1996. Chronic idiopathic constipation: pathophysiology and treatment. J Clin Gastroenterol